NAD+前体作为认知衰退的聚合治疗策略

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核心观点

NAD+作为具有双重功能的细胞关键分子： NAD+扮演双重角色：它既是ATP生产所必需的再生性氧化还原辅因子，也是调节DNA修复和信号传导的酶类（PARPs、Sirtuins、CD38）的可消耗底物。由于这些酶将NAD+降解为烟酰胺，细胞高度依赖补救合成途径来循环利用它；此循环过程一旦失效，将导致NAD+耗竭。

NAD+下降导致的“三重”功能障碍： 本文认为，与年龄相关的NAD+缺乏通过三种不同的上游机制驱动认知衰退：

生物能衰竭： 电子传递链被破坏，导致ATP降低和ROS升高。

基因组与蛋白质稳态不稳定： PARPs无法修复DNA，Sirtuins无法调节自噬/溶酶体清除淀粉样蛋白-β等聚集物。

慢性神经炎症： Sirtuin介导的对炎症通路（NF-κB、NLRP3）的抑制作用丧失，导致神经胶质细胞激活。

通路非依赖性的治疗潜力： 临床前证据表明，通过前体物质（NR、NMN、NAM）补充NAD+，对包括阿尔茨海默病、血管性痴呆、糖尿病诱导的认知衰退和精神分裂症在内的一系列疾病均有效，因为它针对的是共同的上游代谢衰竭，而非特定的下游蛋白质。

引言：细胞稳态的核心枢纽

衰老的大脑呈现出一个悖论：作为有丝分裂后器官，它理应受到保护，免于其他组织因复制而导致的衰退，但它却对神经退行性疾病变得极为脆弱。这种脆弱性意味着维持神经元终身健康所需的复杂维护系统出现了故障。这种功能障碍的核心在于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的年龄相关性下降。来自动物模型和人类横断面研究的可靠证据表明，随着年龄增长，包括大脑在内的关键组织中NAD+显著耗竭——这一过程可能因CD38等NAD+消耗酶的过度活跃而加速。这种下降不仅仅是一个被动的生物标志物，更是一个活跃的病理驱动因素。新出现的假说认为，NAD+缺乏损害了它本身所维持的细胞功能，引发了一个加剧认知衰退的恶性循环。本文认为，年龄相关的NAD+缺乏是导致认知障碍的一个根本性上游机制，其通过扰乱线粒体生物能量学、基因组和蛋白质稳态稳定性以及炎症信号传导来实现。因此，旨在通过前体物质恢复NAD+水平的治疗策略，通过纠正这些核心的细胞功能衰竭，在多种神经退行性变模型中显示出广泛的疗效。

NAD+的多重角色：超越简单的氧化还原辅因子

要理解NAD+在神经元衰退中的作用，首先必须认识其在细胞生理学中的双重身份。它最常被认为是关键的氧化还原辅因子，以其还原态（NADH）和氧化态（NAD+）的形式穿梭电子。这种循环对生命至关重要，驱动线粒体氧化磷酸化以产生三磷酸腺苷（ATP）——细胞的通用能量货币。然而，NAD+远不止是一个可重复使用的代谢电池；它是关键信号酶的重要消耗性底物。多聚（ADP-核糖）聚合酶家族等消耗NAD+以促进DNA修复，而Sirtuins（SIRT1-7）则需要它来对蛋白质进行去乙酰化，从而影响表观遗传调控、应激抵抗和新陈代谢。此外，像CD38这样的酶会水解NAD+以产生用于钙信号传导和免疫功能的第二信使。关键在于，当NAD+在这些反应中被利用时，它会被裂解成烟酰胺（NAM），而NAM必须通过补救合成途径不断被回收利用。这使得NAD+成为一种可耗竭的信号分子，其回收效率决定了细胞的活力。正是NAD+作为维护和信号通路消耗性资源的这一特定角色，解释了其下降对长寿神经元来说是灾难性的原因。

机制解析：NAD+缺乏如何加剧认知衰退

NAD+的耗竭会在神经元内部引发多系统故障，破坏细胞稳态的支柱。

首先，它通过线粒体功能障碍引发能量危机。NADH是电子传递链复合物I的主要电子供体。这对氧化还原对的短缺导致ATP输出减少和电子泄漏增加，从而产生有害的活性氧。这种线粒体衰退直接损害了大脑巨大的能量供给能力。临床前证据将此机制直接与认知结果联系起来；在老龄啮齿动物和糖尿病模型中，补充烟酰胺单核苷酸或烟酰胺核糖苷等NAD+前体，恢复了海马体中的线粒体功能和ATP水平。这些代谢改善与空间学习和记忆任务（如Morris水迷宫实验）中的显著提升相关。

其次，NAD+缺乏会促进基因组不稳定和蛋白质稳态崩溃。作为PARP介导的DNA修复的必要燃料，低水平的NAD+损害了神经元纠正持续DNA损伤攻击的能力，导致基因组应激。同时，Sirtuin活性降低破坏了自噬和蛋白酶体降解的调控——这些系统负责清除错误折叠的蛋白质。治疗性恢复NAD+能同时解决这两个问题。在阿尔茨海默病模型中，NAM等前体物质增强了自噬-溶酶体通路，减少了淀粉样蛋白-β斑块和过度磷酸化tau蛋白的积累。在一项代谢拯救的鲜明例证中，在糖尿病模型发生严重低血糖期间使用NMN治疗，通过抑制PARP-1过度激活，防止了NAD+和ATP的灾难性耗竭，从而避免了神经元死亡并保留了突触可塑性。

第三，NAD+水平下降通过丧失表观遗传和免疫控制，促成慢性神经炎症状态。Sirtuins，特别是SIRT1和SIRT3，通常抑制如NF-κB和NLRP3等促炎信号通路。当依赖于NAD+的Sirtuin活性减弱时，这种抑制被解除，促进了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化以及细胞毒性细胞因子的释放。这种炎症环境是所有神经退行性疾病的标志。补充NAD+的抗炎效果在各种疾病模型中都非常一致。在衰老大脑中，前体物质降低了神经胶质细胞活化的标志物；在AD模型中，它们抑制了JNK炎症通路。这种机制甚至延伸至非经典的神经退行性疾病；在血管性痴呆和精神分裂症模型中，NAD+和NAM通过分别经由Sirt1/PGC-1α和Sirt3/SOD2通路抑制炎症和氧化应激，发挥了认知益处。

治疗转化：来自临床前模型的证据

NAD+缺乏假说的机制一致性，因在多种动物模型中补充NAD+后观察到的一致认知益处而得到有力验证。最有力的证据来自正常衰老和阿尔茨海默病的研究。在老龄啮齿动物中，给予NMN或NR不仅逆转了Morris水迷宫和新物体识别测试中的缺陷，还通过减少大脑炎症、改善脑血流和增强线粒体功能解决了潜在的生物学问题。类似地，在AD转基因模型中，多种NAD+前体改善了记忆，同时直接减轻了核心病理标志——既减少了淀粉样蛋白-β斑块，也减少了毒性tau蛋白缠结——展示了真正的疾病修饰潜力。

在其他疾病中的原理验证进一步强调了该方法的广泛适用性。在糖尿病模型中，NMN作为一种代谢拯救剂，防止了严重低血糖引起的能量崩溃和神经元死亡。来自血管性痴呆和精神分裂症模型的证据虽然更为有限但前景可观，表明NAD+前体可以通过部署相同的抗炎和抗氧化机制工具包来改善认知。来自这些不同模型的聚合证据构建了一个统一的治疗叙事：疾病或衰老导致NAD+耗竭，引发线粒体功能障碍、氧化应激和炎症；前体补充恢复了NAD+水平；升高的NAD+激活Sirtuins和其他效应器来纠正这些功能障碍；最终细胞健康的改善直接体现为增强的突触可塑性和认知表现。

结论与未来展望

总而言之，NAD+作为一个关键的细胞枢纽运作，其年龄相关性下降扰乱了能量生产、基因组完整性和炎症控制这些基本的稳态支柱。临床前文献令人信服地证明，通过NR、NMN或NAM等前体补充这种核心代谢物，可以从根源上纠正这些紊乱。这在一系列模型中产生了认知益处，范围从正常衰老到阿尔茨海默病和代谢紊乱。因此，NAD+前体被定位为一种独特且有前景的通路非依赖性治疗策略。它们不是针对单一的下游病理蛋白，而是旨在增强大脑固有的维护和恢复力网络，可能对共享这些最终共同功能障碍通路的多种病症提供疗效。关键下一步在于通过严格的临床试验，将这一强有力的临床前前景转化为人类现实，这些试验必须确定最佳剂量、长期安全性以及对患者的疗效。维持我们认知活力的探索，很可能依赖于维持为我们细胞防御系统提供动力的基本燃料。

参考文献

Qader MA, Hosseini L, Abolhasanpour N, Oghbaei F, Maghsoumi-Norouzabad L, Salehi-Pourmehr H, Fattahi F, Sadeh RN. A systematic review of the therapeutic potential of nicotinamide adenine dinucleotide precursors for cognitive diseases in preclinical rodent models. BMC Neurosci. 2025 Mar 3;26(1):17. doi: 10.1186/s12868-025-00937-9. PMID: 40033213; PMCID: PMC11877801.

Christian Dölle, Charalampos Tzoulis, NAD augmentation as a disease-modifying strategy for neurodegeneration, Trends in Endocrinology & Metabolism, Volume 36, Issue 12, 2025, Pages 1072-1083, ISSN 1043-2760, https://doi.org/10.1016/j.tem.2025.03.013.