体内CAR-T_从“细胞药物”到“基因针剂”的范式革命

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体内CAR-T：从“细胞药物”到“基因针剂”的范式革命

CAR-T细胞疗法已在肿瘤和自身免疫疾病领域证明了其革命性疗效。然而，现有的“体外制备”模式——提取患者T细胞，在外部设施中进行基因工程改造、扩增后再回输——是一条复杂、漫长且昂贵的路径。这直接导致了治疗可及性成为核心瓶颈。在此背景下，体内CAR-T疗法应运而生，其目标是将整个细胞制造过程，从洁净室转移到患者体内。

这一转变的核心理念是范式转换：从静脉输注一种制备好的“细胞药物”，变为注射一种能对体内T细胞进行原位编程的“基因载体”。其终极愿景是大幅降低成本、简化流程，将个体化定制疗法转化为一种可规模化生产的“现货型”药品。

技术路径的底层权衡：持久性与安全性的抉择

实现体内CAR-T主要有三大技术平台，它们在设计哲学上存在根本性差异，集中体现了“疗效持久性”与“基因组安全性”之间的核心权衡。

慢病毒等病毒载体是体外技术的直接延伸。其优势在于能将CAR基因稳定整合至T细胞基因组，从而实现CAR的长期、甚至永久性表达。这对于需要持续免疫监视以预防复发的癌症治疗至关重要。然而，这种整合是随机的，存在导致“插入突变”的潜在风险，理论上可能破坏关键基因或引发新的恶性肿瘤。此外，如何在体内复杂环境中高效且特异性地感染T细胞，而非其他细胞，是巨大的工程挑战。

脂质纳米颗粒（LNP）递送mRNA的平台，借鉴了新冠疫苗的成功经验。LNP将编码CAR的mRNA递送至T细胞质，mRNA不进入细胞核，避免了基因组整合风险，因此具有更优的理论安全性。但由其机制决定，CAR表达是瞬时的，通常在几天至一周内消失。这种“瞬时性”是一把双刃剑：它为需要免疫系统“短暂重编程”的自身免疫病提供了理想的安全窗口，却也可能不足以对抗侵袭性肿瘤，除非进行重复给药。延长mRNA作用时间是该平台的主要研发方向。

可植入支架或水凝胶代表了第三种策略。它将病毒载体负载于生物材料中，植入肿瘤等病灶附近，形成一个局部微环境。其原理是募集循环T细胞至该局部“工厂”，进行原位转化，从而在提高局部转导效率的同时，最大限度降低全身暴露和脱靶效应。其疗效持久性取决于所装载的载体类型，平台本身提供的是空间控释能力。

不可回避的挑战：细胞特异性递送

无论采用何种平台，细胞特异性递送都是体内CAR-T疗法必须解决的共性问题。确保遗传载荷只进入预期的T细胞亚群，是保障疗效和安全性的底线。脱靶递送可能导致毒性或疗效丧失。

不同平台采取不同的精准化策略：

病毒载体通过分子重靶向实现精准。科学家改造病毒包膜蛋白，使其携带能与T细胞表面特异性标志物（如CD3、CD8）结合的抗体片段或配体，从而改变其天然嗜性。

LNP平台通过表面功能化实现精准。在LNP表面偶联靶向抗体或小分子配体，可将其导向特定免疫细胞。例如，靶向CD5或CD8的LNP已在临床前及临床研究中验证了可行性。

植入式支架通过空间限制实现精准。它利用物理屏障创造局部高浓度环境，本质上规避了系统递送的选择性难题，将挑战转化为局部的工程学问题。

尽管技术不断进步，但实现绝对精准的体内递送仍非易事。克服肝脏等器官的非特异性摄取、精确靶向最具治疗潜力的T细胞亚群，以及管理重复给药可能引发的免疫原性，是持续面临的挑战。

临床验证与商业化的早期图景

体内CAR-T的概念正在通过早期临床试验接受现实检验，初步数据勾勒出不同平台潜在的适应症分野。

在自身免疫病领域，基于CD8靶向LNP-mRNA的疗法已在狼疮患者中展示出快速起效的特点：给药后数小时即可在血液中检测到CAR-T细胞，随后伴随显著的致病性B细胞清除。这验证了瞬时CAR表达足以诱导强大的治疗性免疫调节。

在肿瘤领域，基于慢病毒的体内CAR-T疗法已在多发性骨髓瘤患者中观察到客观缓解乃至完全缓解的案例。这证明了在体内生成的CAR-T细胞同样具备扩增、持久存在并杀伤肿瘤的能力。

资本市场的反应印证了其潜力。自2021年以来，该领域已吸纳超20亿美元投资，研发管线从零星几个迅速膨胀至70余项。企业依据不同的技术选择确立了各自的开发策略：例如，Umoja Biopharma专注于开发单次给药、长效的慢病毒平台；而Myeloid Therapeutics则推进基于靶向LNP的mRNA CAR疗法，侧重于其安全性和可重复给药特性。

结论与展望

体内CAR-T工程是对细胞疗法生产范式的根本性重构。它并非绕过了生物学复杂性，而是将其从外部设施转移至体内，从而对递送精度和疗效动力学控制提出了更高要求。

未来发展的关键，在于依据不同平台的特性——是提供持久战力还是进行短暂调控——与特定疾病的临床需求进行精准匹配。对于需要彻底清除的血液肿瘤，持久表达可能是优选；对于需要免疫系统重置的自身免疫病或肿瘤微环境精确干预，可控的瞬时表达或许更具优势。随着递送技术和基因调控工具的持续进化，体内CAR-T有望从一个前沿概念，成长为真正拓宽细胞疗法可及性的支柱性技术。

References

Chen Y, Xin Q, Qiu J, Zhu M, Li Z, Qiu J, Tu J, Li R. In vivo CAR-T cell engineering: concept, research progress, potential challenges and enhancement strategies. Exp Hematol Oncol. 2025 Nov 18;14(1):133. doi: 10.1186/s40164-025-00725-5. PMID: 41250215; PMCID: PMC12625078.

Huang Y, Cao R, Wang S, Chen X, Ping Y, Zhang Y. In vivo CAR-T cell therapy: New breakthroughs for cell-based tumor immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2025 Dec;21(1):2558403. doi: 10.1080/21645515.2025.2558403. Epub 2025 Sep 11. PMID: 40932272; PMCID: PMC12427527.

2025 Global Report for In-Vivo CAR Cell Therapy | Novotech CRO